AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究课题结果公布

2020年美国肝胃癌研究课题该协会(AACR)年会由线下转为线上，于4月27日-28日和6月22日-24日分两次举办地。内阁会议期间，北京大学医院陆明博士代表其研究课题他的团队公布了和黄医药自主开发的口服酪氨酸激酶抑制依赖性剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头布洛克博促病毒（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型号单克隆促体）用药末期对等疣的Ⅰ期流行病学课题结果（Abstract # 9563）。

研究课题挖掘出，在发生演进现实生活当中，持续性微血管作用做与的实质性、转移、免疫细胞奔逃和耐药密切特别[1,2]，促微血管作用做用药很难绕过获取养分，“饿死”。然而，促微血管用药也会有“损失惨重”的时候，即有些患儿会发生促微血管用药耐药。近期有研究课题挖掘出，集落焦虑因子-1激素（CSF-1R）很难使特别巨噬蛋白（TAM）向M2型号（参与偏头痛依赖性、促疣依赖性）极化，调节微环境至偏头痛依赖性情况下，加剧蛋白再加功付诸“奔逃”。可见，在促现实生活当中，扭转微环境的偏头痛依赖性情况下，对于格外有助于抑制依赖性演进至关关键性。

索凡替尼是一种新型号口服酪氨酸激酶抑制依赖性剂（TKI），很强促微血管作用做和免疫细胞调节双重活性，其依赖性的系统是：通过抑制依赖性微血管内皮生长因子激素（VEGFR 1/2/3）和再加纤维蛋白生长因子激素（FGFR 1）来抑制依赖性新生微血管作用做；还可通过抑制依赖性CSF-1R，减格外少M2型号TAM，倡导机体对蛋白的免疫细胞；也（平面图1）。

平面图1 索凡替尼的促双重依赖性的系统

胃实验标示出，索凡替尼抑制依赖性各靶点的半抑制依赖性浓度（IC50）低，理论上索凡替尼与各靶点高特异性结合，抑制依赖性依赖性强，促强（平面图2）[3]。

平面图2 索凡替尼抑制依赖性各靶点的IC50

基于独特的促双重的系统，索凡替尼很强全面性的促活性。多项刚刚来进行的医学研究均表明，索凡替尼在大脑肾脏、胆道肝癌以及其他多种对等疣（包含胃肝癌、甲状腺肝癌、非小蛋白肺部肝癌等）兼具吸引力的及良好的有效性。

除了单药用药，索凡替尼与免疫细胞用药的牵头分析方法也在探险当中。动物实验标示出，在小鼠肠肝癌CT26模型号当中，与单独服用相比之下，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1促病毒均需增强促，格外长小鼠求生存星期[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期流行病学课题（索凡替尼牵头布洛克博促病毒用药末期对等疣）的开展奠定了基础，索凡替尼与布洛克博促病毒牵头分析方法在末期对等疣当中很强一定的分析方法吸引力。

研究课题方法

研究课题的主要终点是评价索凡替尼牵头布洛克博促病毒首次给药后28天内的副依赖性允许有毒（DLTs），以探险最主要耐受副依赖性（MTD），确定Ⅱ期录用副依赖性（RP2D）。次要终点为分析报告用药的客观减轻不下（ORR）、无实质性求生存期（PFS）、总求生存期（OS）和疾病掌控不下（DCR），并测索凡替尼和布洛克博促病毒的药代动力学（PK）。

副依赖性过弯队列（n=16）改用传统的“3+3”副依赖性递增设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次），确定MTD；副依赖性拓展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次），进一步分析报告牵头拟议的有效性和（平面图3）。

平面图3 研究课题设计

研究课题结果

研究课题不属于的疣种类别号多，患儿人群区域广：截至2020年4月10日，研究课题共五不属于30唯末期对等疣患儿，大多数为大脑肾脏（neuroendocrine neoplasms，NENs），包含大脑肾脏疣（neuroendocrine tumor，NET）和大脑肾脏肝癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠肝癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃肝癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞肝癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和乳腺肝癌鳞状蛋白肝癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个疣种（平面图4）。其当中，NET 8唯（G1/G2级4唯，G3级4唯）、NEC 13唯、CRC 4唯（其当中1唯醉心高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2唯、EC 2唯、MSCC 1唯。

患儿均为既往基准用药无效或无有效用药拟议的必定切除的乳腺肝癌或局部末期肝胃癌患儿，遵从过多线用药，其当中7唯遵从过促微血管作用做用药，但都未遵从索凡替尼或免疫细胞检查点抑制依赖性剂用药。

平面图4 入组再加员患儿的基线特性和疾病诊断情况下

索凡替尼（250mg）牵头布洛克博促病毒很强良好的有效性和适应性。索凡替尼250mg副依赖性组再加员的≥3级用药特别不好事件（TEAEs）心血管疾病大于300mg组再加员（25.0% vs 58.3%）。副依赖性调整后，索凡替尼250mg组再加员的TEAEs或许注意大于200mg和300mg组再加员（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头布洛克博促病毒在各个对等疣当中都很强或许注意的促活性。在29唯可分析报告的患儿当中，整体而言DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比之下，索凡替尼250mg副依赖性组再加员患儿的求生存受惠格外好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs患儿的受惠特别或许注意，此外还有1唯EC、1唯CRC和1唯MSCC患儿获取PR（平面图5）。在此之前，30%（10/30）的患儿仍在用药当中。

平面图5 目标软组织最佳反应悬崖平面图

总结

整体而言来看，对于末期对等疣，特别是NENs患儿，索凡替尼牵头布洛克博促病毒很强令人鼓舞的促活性，且适应性良好，没有观察到短期内外的安全和信号。Ⅰ期研究课题证明了，索凡替尼RP2D为250mg/天。在此之前，索凡替尼牵头布洛克博促病毒用药对等疣的Ⅱ期多当中心流行病学课题（NCT04169672）已开启，研究课题结果或许期盼。

陆明博士研究课题阐释

从实验室到医学：的测试索凡替尼与布洛克博促病毒相互配合促依赖性

近期，免疫细胞用药在研究课题应用取得重大实质性。在此之前，通过PD-L1、特异性负荷（TMB）和微卫星情况下等生物一个大寻找免疫细胞用药受惠的潜在人群是研究课题热点。然而这部分受惠人群仅约占所有患儿的20%，其余约80%的患儿遵从免疫细胞用药能否受惠，如何受惠，是医学的关键性探险方向。

除了自身，微环境也会影响机体免疫细胞系统。如何通过调节微环境的免疫细胞蛋白（包含淋巴蛋白和巨噬蛋白等）系统，改善偏头痛依赖性状况，从而增强免疫细胞检查点抑制依赖性剂的，是在此之前各个应用医学协力高度重视的问题。而PD-1促病毒牵头其他疗法，包含促微血管用药、化疗以及其他核酸药物，有望解决这一难题。

在此之前，PD-1促病毒牵头小分子促微血管药物是最有前景的用药拟议之一。索凡替尼是一种很强促微血管作用做-免疫细胞调节双重促依赖性的系统的新型号口服TKI，一整体而言可以通过抑制依赖性VEGFR 1/2/3和FGFR 1绕过微血管作用做；另一整体而言还能抑制依赖性CSF-1R，通过调节TAM，倡导机体对蛋白的免疫细胞；也。日本的REGONIVO研究课题当中，瑞戈非尼也是一种口服多靶点的多激酶抑制依赖性剂，与纳武利尤促病毒牵头发挥出相互配合促敏感度。

研究课题者传闻，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1促病毒的相互配合依赖性可能与CSF-1R靶点有关。在微环境当中，CSF-1很难与其招集来的TAM传达的CSF-1R结合，抑制依赖性免疫细胞蛋白对的鉴别和免疫细胞反应。抑制依赖性CSF-1很难解除TAM加剧的偏头痛依赖性，改善PD-1促病毒治果，增强整体的促。医学前研究课题标示出，索凡替尼牵头PD-1促病毒的或许注意优于单药用药。基于此，研究课题者将这种牵头拟议投入医学研究，即本项Ⅰ期流行病学课题——这是一个从实验室到医学的探险现实生活。

研究课题人群区域格外国际上，探险促微血管牵头免疫细胞用药在格外多类别号患儿当中的

与此项研究课题类似，REGONIVO研究课题也是促微血管牵头免疫细胞用药用做对等疣的研究课题，但其结果的重复性还有待的测试。我们会参考REGONIVO研究课题，但未来会极为考虑到与之来进行对比。促微血管与免疫细胞用药牵头的相互配合的系统早已研究课题有意思，还即可来进行格外多的医学研究加以探险。

在入组再加员人群整体而言，REGONIVO研究课题不属于的是既往遵从过用药的末期GC和CRC患儿。与REGONIVO研究课题相比之下，本研究课题患儿人群其余部分格外国际上，包含NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究课题结果为基，对Ⅱ期研究课题充满希望

此项Ⅰ期研究课题的研究课题目的包含两整体而言。第一，确定RP2D，为了让最佳的索凡替尼副依赖性强度。第二，先期观察索凡替尼与布洛克博促病毒牵头拟议在各种末期对等疣当中的治果。

研究课题分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副依赖性组再加员。在有效性整体而言，索凡替尼250mg副依赖性组再加员的TEAEs心血管疾病格外低，患儿在≥3级TEAEs和副依赖性调整后的TEAEs发生整体而言均发挥出较好的适应性在整体而言，索凡替尼250mg组再加员的良好，7唯患儿降到PR，包含NEC、EC、MSCC、CRC和肺部非典型号类肝癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究课题的录用副依赖性。尽管Ⅰ期研究课题不属于患儿的数目较格外少，但所获取的结果为原先Ⅱ期研究课题提供了很多参考，也增强了研究课题者开展Ⅱ期研究课题的希望。

期盼进一步研究课题为牵头拟议医学可行性突显确实

本项Ⅰ期研究课题结果的公布令人惊叹，在用药有效性和适应证整体而言为下一步的Ⅱ期拓展到样本量研究课题提供参考。在此之前，索凡替尼牵头布洛克博促病毒用药末期对等疣的各省市多当中心Ⅱ期流行病学课题现在开启，并开始陆续入组再加员患儿，期盼Ⅱ期研究课题很难就该拟议的医学可行性提供格外多的确实。

本项Ⅰ期研究课题结果证明，索凡替尼与布洛克博促病毒牵头分析方法，很强或许注意的促。既往在肝肝癌、黑色素疣等当中的研究课题也表明，免疫细胞微环境调节特别的核酸药物与免疫细胞用药牵头分析方法，很难发挥1+1＞2的促活性。这为核酸+免疫细胞用药分析方法于应用提供了格外多的基本概念。然而在此之前医学对于二者牵头的相互配合促的系统接触尚不全面性，还即可格外多的基础研究课题来进行深入探险。

先期探险取得再加果，拓展到样本量Ⅱ期研究课题稳步推进

此项研究课题最主要的局限性在于，Ⅰ期研究课题只是探险性研究课题，主要是为原先研究课题做打算。下一步研究课题计划是来进行拓展到样本量的Ⅱ期流行病学课题，主要观察牵头用药的疾病掌控情况下和患儿求生存星期。在此之前已在欧美国家5家研究课题当中心现在开启，有望很快完再加患儿入组再加员。

参考文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187